Der Große Saal war von dem Architekten Wilhelm Kreis für eine Vielzahl verschiedener Veranstaltungen konzipiert worden. Von der Wandelhalle aus führten an der Längsseite vier Eingänge in den Saal. An der gegenüberliegenden Westseite befand sich mittig eine 14,5 m x 6,5 m große Raumöffnung mit einem farbigen Bleiglasfenster. Dieses enthielt ein rundes Emblem und eine Inschrift: Dem Begründer des Deutschen Hygiene-Museums Karl-Aug. Lingner 1930. Gewidmet von seinen Freunden.

Die Wände des Großen Saales waren mit Kunstleder ausgeschlagen. An der nördlichen schmalen Seite befand sich eine Orchesterbühne. Die Rückseite der gebogenen Bühnenwand war mit Strohgeflecht verkleidet. Es diente akustischen Zwecken und erzeugte gleichzeitig auch einen besonderen raumkünstlerischen Eindruck.

Nach den schweren Kriegszerstörungen von 1945 wurde entschieden, im Rahmen des Wiederaufbaus einen Kongress- und Festsaal zu schaffen, der auch als Ersatz für die zerstörten Spielstätten der Dresdner Orchester dienen sollte. 1955 beauftragte das Museum den Architekten Alexander Künzer und den Oberbauleiter des Museums Hans-Werner Otto damit, in der Bundesrepublik neu errichtete Konzertsäle zu besichtigen. Neben der architektonischen Gestaltung war auch deren moderne technische Ausstattung von großem Interesse. Nach ausführlicher Analyse dieser Neubauten wählte man den Saal der Stuttgarter Liederhalle (Adolf Abel und Rolf Gutbrod, 1955/56) als Vorbild für Dresden aus. Der von Künzer entworfene und 1958 eröffnete Kongresssaal erhielt eine geschwungene Empore, die sich auch in ihrer Bauweise am Stuttgarter Beispiel orientierte. Ihre Balustrade wurde von dem Dresdner Künstler Wilhelm Lachnit mit einer ornamentalen Malerei versehen. Das Motiv des Auges, das zugleich das Logo des Museums darstellte, wurde hier kunstvoll integriert.

Die Gestaltung des heutigen Großen Saales durch das Architekturbüro Peter Kulka, das von 2000 bis 2010 mit der Generalsanierung des Hauses beauftragt war, wurde nach eingehender Prüfung durch das Landesamt für Denkmalpflege Sachsen genehmigt. Dazu musste der Kongresssaal aus den 1950er-Jahren vollständig zurückgebaut werden, weil er die statischen und brandschutztechnischen Sicherheitsvorgaben in Konstruktion und Ausbau nicht mehr erfüllte.

Der minimalistisch gestaltete Saal von Peter Kulka orientiert sich wieder am historischen Vorbild von Wilhelm Kreis. Die hölzerne Wandverkleidung in korallenroter Farbgebung stellt eine moderne Interpretation des ursprünglichen Raumkonzepts dar. Durch mobile Bestuhlung und eine flexible Tribünenkonstruktion können unterschiedlichste Veranstaltungsformate realisiert werden. Auch die Wandelhalle zeigt wieder das zurückhaltende Erscheinungsbild der Entstehungszeit, wobei auf eine farbliche Wandgestaltung verzichtet wurde. Die Büsten der ehemaligen „Ehrenhalle“ befinden sich inzwischen im Sammlungsdepot des Museums.